Modulación de TDP43 por inhibidores de su regulador TTBK1: una nueva estrategia terapéutica para la esclerosis lateral amiotrópica

Abstract

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa rara que causa la degeneración de las neuronas motoras superiores e inferiores del cerebro y de la médula espinal. Esta patología, al igual que muchas enfermedades neurodegenerativas, es de origen desconocido y multifactorial, por lo que la muerte neuronal viene desencadenada por la alteración patológica de diversos procesos celulares. Sin embargo, se han encontrado agregaciones citoplasmáticas de la proteína de unión a ADN/ARN de respuesta transactiva de 43 KDa (TDP-43) en el 97% de los pacientes con ELA, considerándose la característica principal de la enfermedad. TDP-43 es una proteína de localización nuclear encargada de regular la expresión de más de 600 ARNm, sin embargo, en condiciones patológicas, se produce la traslocación de la proteína al citoplasma donde puede sufrir distintas modificaciones post-traduccionales anómalas como la hiperfosforilación, favoreciendo el depósito de agregados y como consecuencia, la muerte neuronal. Son distintas las quinasas involucradas en los procesos de fosforilación de TDP-43, siendo TTBK1 la diana de interés en el presente trabajo. TTBK1 es una tau-tubulina quinasa que se expresa específicamente en el sistema nervioso central humano y es capaz de fosforilar in vivo la proteína TDP-43. En este trabajo se llevó a cabo una evaluación in vitro de diferentes compuestos para los que se estudió su actividad inhibitoria y selectividad frente a TTBK1, su capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica y su efecto neuroprotector mediante la disminución de los niveles de TDP-43 fosforilados. Los resultados obtenidos parecen mostrar un efecto neuroprotector de los inhibidores selectivos frente a TTBK1 y como consecuencia, validan la posibilidad de abordar una nueva estrategia terapéutica para el tratamiento de la ELA.